Adagrasib（阿达格拉西）的商业化合成

RAS基因中的突变是人类癌症中最常见的激活突变，其发生在约30%的人类肿瘤中，RAS基因家族包含KRAS，HRAS和NRAS这3种亚型ada。RAS基因驱动的癌症中有85%是由KRAS的突变引起的，90%的胰腺癌，30~40%的结肠癌，15~20%的肺癌中都存在KRAS基因突变。

Adagrasib（阿达格拉西）是一种口服有效、不可逆的KRAS G12C抑制剂，由Mirati Therapeutics开发，用于治疗携带KRAS G12C致癌驱动突变的实体瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）ada。2022年12月，Adagrasib获得美国FDA批准上市，用于治疗成人KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性NSCLC（已接受 ≥ 1次既往全身治疗）。

Adagrasib

2326521-71-3

| Adagrasib（阿达格拉西）的商业化合成路线如下：

| 合成补充说明：

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A：SNAr反应ada。该步产物为灰白色固体，收率90%。

B：钯催化的C-O键形成ada。氯化钠水溶液洗涤有机相。

C：去Boc保护ada。过滤洗涤干燥，产物为白色固体，B、C两步收率80%。

D：Buchwald–Hartwig胺化反应ada。收率70%。

E：去Cbz保护ada。白色固体，收率89%。

F：丙烯酰胺的合成ada。粗产物用IPA和正庚烷的混合物洗涤，真空干燥，得到Adagrasib，收率70%，纯度99.95%。

Ref. 10.1021/acs.oprd.2c00386

| 合成物料清单如下：

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